药物相关的自身免疫病是暴露于某些药物引发的免疫应答，导致自身抗体的产生和出现临床症状的自身免疫性疾病，与原发性自身免疫性疾病有截然不同的预后和治疗。
对药物引起自身免疫反应的研究有助于深入探讨原发性自身免疫性的发病机制。在我国，药物引起的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）和药物相关的膜性肾病（MN）可能更为常见，而药物诱导的红斑狼疮（DIL）或者药物诱导的系统性红斑狼疮比较罕见。诱导自身免疫性疾病的药物有其自身的特点，同一个药物可以引起不同自身免疫疾病，不同药物可以引起同一种自身免疫疾病。
1.引起DIL的药物
引起药物性狼疮的药物大约有50多种。常见的有肼苯哒嗪（肼屈嗪，氢氮嗪）、普鲁卡因酰胺、异烟肼、氯丙嗪、甲基多巴、苯妥英钠、青霉胺、奎尼丁、心得安、心得平、心得宁、硫氧嘧啶、乙琥胺、三甲双酮、镇痉宁、硫酸锂、利血平、硫甲丙脯酸、他巴唑、呋喃妥因、酒石酸盐、用于整形的硅氧胶等。可疑诱发DIL的药物有磺胺、灰黄霉素、保太松、口服避孕药、金制剂、青霉素、链霉素、别嘌呤醇、扑痫酮、四环素、L-刀豆素等。
2.DIL的流行病学
2.1一般流行病学资料
自从首次报道磺胺嘧啶引起红斑狼疮以后，陆续报道许多药物都可以诱发自身抗体的产生，但真正的DIL还是不常见。DIL可能仅限于皮肤或类似系统性红斑狼疮。虽然DIL没有前瞻性研究，但估计北美每年有~例DIL患者，50万SLE患者中10%可能是药物引起的，日本SLE患者中1.1%为DIL；我国尚缺乏具体流行病学调查数据，由于人种和遗传学差异，实际发病可能比较少。最常见的药物分别为肼苯哒嗪和普鲁卡因酰胺，在治疗第1年，发病率分别高达5%~8%和20%。临床上减少该药物使用后，DIL有所减少。然而，新的生物制剂（如抗TNF-α治疗）被发现有引起DIL的风险，其发生率为0.1%。引起DIL的药物按药理学分类包括抗心律失常药、降压药（肼类，ACEI）、β受体阻滞剂、抗生素类（磺胺类，米诺环素，抗疟药，抗真菌药，抗结核药）、抗甲状腺药、抗癫痫药、抗痛风药、金属类（锂盐，金制剂，银制品）、生物制剂等。按化学结构分可分成四类:①芳香胺类，普鲁卡因胺、磺胺嘧啶和β受体阻断剂等；②肼类，肼苯哒嗪和异烟肼等；③巯基化合物，甲巯丙脯酸、青霉胺和抗甲状腺药物等；④苯类，抗惊厥药物等。
2.2流行病学中关于药物引起风险划分
2.2.1极低风险类药物包括丙吡胺、普罗帕酮、胺碘达隆、依那普利、赖诺普利、可乐定、阿替洛尔、拉贝洛尔、吡多洛尔、米诺地尔、哌唑嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、苯乙肼、氯普噻吨、锂盐、萘啶酸、磺胺甲恶唑、奎宁、氧异安定、苯妥英、三甲基二酮、扑米酮、乙琥胺、丙戊酸钠、IFN-α、他汀类、左旋多巴、氨鲁米特、丁苯酞、噻吗洛尔等。
2.2.2低风险类药物包括甲基多巴、卡托普利、醋丁洛尔、氯丙嗪、异烟肼、米诺环素、甲酰胺苯卓、丙基硫氧嘧啶、TNF-α抑制剂。
2.2.3中风险类药物主要是奎尼丁。
2.2.4高风险类药物包括肼苯哒嗪(肼屈嗪，氢氮嗪)、普鲁卡因酰胺。
含有芳香族胺基团或联胺基团的药物可以诱发药物性狼疮，机制尚未明确。最常见诱发DIL药物是芳香胺或肼类。胺基或肼基在中性粒细胞氧化酶或过氧化酶作用下，产生亚硝基代谢产物，可以诱发自身免疫反应。此外，还可以经过肝乙酰化酶代谢，经过慢乙酰化类型代谢的药物，容易诱导DIL的发生。虽然草本化合物，如紫花苜蓿中的L-刀豆和紫锥菊，都与造成狼疮有关，但人类很少见。
3.DIL发病机制
药源性狼疮的发病机制仍不清楚。现代分子生物学和免疫学研究推测可能与易感基因、乙酰化类型、T细胞DNA甲基化水平、免疫耐受的破坏以及药物改变核抗原稳定性使其不容易被巨噬细胞清除，免疫复合物容易沉积皮肤或血管基底膜等多方面因素有关。肼苯哒嗪(氢氮嗪)HLA-DR4基因频率升高，青霉胺的HLA-A11、B15、DR4和DRW8的频率升高，普鲁卡因酰胺慢乙酰化类型的患者更容易发生DIL。细胞免疫机制认为DIL主要是一种B型细胞免疫反应类型。
人们提出了几种机制来解释DIL中自身抗体的产生，包括药物代谢产物引起中枢T细胞免疫耐受的打破，而产生的自身反应性T细胞，导致外周血B细胞自身抗体产生。T细胞反应也可能是由药物或其氧化代谢物引起的。与系统性红斑狼疮不同，DIL网状内皮系统清除循环免疫复合物似乎是无缺陷的。DIL中的抗体是真正对自身抗原产生的自身抗体，而非针对药物成分产生的抗体，因此，药物产生特异性的自身抗体并不参与DIL发病。抗TNF-α抑制剂DIL（ATIL）的发生有多种致病假说，一些学者假设ATIL是由于CD44表达降低而引起，而CD44的表达降低了细胞凋亡及对凋亡中性粒细胞和核碎片清除，进而影响吞噬细胞和促进自身抗体产生的其他核抗原和DNA。第二种假说认为抗肿瘤坏死因子对免疫功能的抑制作用，增加感染率，进而激活多克隆B淋巴细胞并驱动自身抗体的产生。第三种假说提出了细胞因子的转移学说，即抗TNF-α阻断剂抑制Th1免疫反应，有利于Th2细胞因子产生IL-10和TNF-α，促进体液自身免疫。
4.DIL临床表现
4.1一般表现
与特发性SLE相比，DIL在女性的优势有略微增加，而且往往发生于老年人。全身症状包括发烧、厌食症、体重减轻、关节痛，均很常见。皮肤的表现（包括蝶形红斑、丘疹鳞屑、荨麻疹或血管性皮疹）比典型的系统性红斑狼疮少。关节炎、血清学异常、肝脾肿大比较常见，但主要器官受累则少见，包括肾累及。
文献报道氢氯噻嗪引起5例亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE），皮疹为环形红斑，Ro抗体阳性，停药后皮疹消退但Ro抗体保持阳性。皮疹为广泛性红斑鳞屑型，有时为多形红斑、大疱性皮疹或紫癜，严重时可见坏死性皮疹。该药物特点是引起的DIL皮疹较重，有血管炎样表现;皮肤病理、DIF检测与经典性SCLE区别不大，但全身症状轻，重要器官受累的比较少。ANA和Ro抗体可阳性，抗组蛋白抗体（AHA）阳性是区别经典SCLE重要指标。另外，普鲁卡因酰胺、奎宁、肼苯哒嗪、利尿剂、钙通道阻滞剂、TNF-α抑制剂、特比萘芬、抗雌激素受体药———他莫西芬也有引起DI-SCLE的报道。
4.2DIL的诱导潜伏期
利尿剂、钙通道阻滞剂诱导时间5个月~6年，TNF-α抑制剂一般3年，阿那曲唑以及他莫西芬抗雌激素治疗的16个月或数年后出现DI-SCLE症状。笔者以前研究发现SLE淋巴细胞雌激素受体高表达，进行抗雌激素治疗，可以抑制病情活动。雌激素可以促进特定HLA背景的角质形成细胞的Ro抗原的表达，促进SLE自身抗体产生。阿那曲唑和他莫西芬诱导红斑狼疮机制值得进一步探讨。
一般来说，DIL必须要有一定的潜伏诱导期，不同的药物，其诱导潜伏期是不同的。服用普鲁卡因胺的病人，狼疮样症状的出现多在12个月左右，而肼屈嗪所致的药物性狼疮常在服药后2年左右出现。潜伏诱导期对DIL诊断很有帮助。
5.DIL血清学表现
临床上DIL的血清学表现不同药物之间有一定差异。普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪所致DIL的血清学异常相似，但与各型SLE有显著性差异。抗组蛋白抗体在DIL中很常见，普鲁卡因酰胺DIL有（H2A-H2B）-DNA亚核小体抗体阳性。H1和H3-H4复合物中的抗原是肼苯哒嗪引起DIL的主要抗原，抗dsDNA抗体在TNF-α抑制剂DIL中也可以检测到，但普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪DIL中很少。米诺环素DIL的血清学抗体有ANA、抗dsDNA抗体、p-ANCA抗体阳性、补体降低。补体水平在不同药物的DIL变化不一样，低补体血症较常见于奎尼丁和TNF-α抑制剂。药物诱导的自身免疫血清学异常特点是可能同时存在着p-ANCA抗体以及抗心磷脂抗体、抗组蛋白抗体阳性。
6.DIL的诊断
一些临床医师提出了DIL诊断标准:①至少1个月或持续接触特定药物；②至少有一种SLE症状（如关节痛，肌肉痛，不适，发烧，血清炎和/或皮疹）；③用药前没有系统性红斑狼疮病史;④在停止使用可能诱导DIL的药物后几周内（或数月）症状得到缓解。最后一项标准对于区分DIL与药物诱发和加重SLE病情至关重要，对SLE患者尽管停止了可疑药物，但临床症状不会自然消退。该诊断标准没有把特定药物引起相关的特征性症状和特异性自身抗体及脏器受累情况考虑进来。因此，诊断时还应该考虑自身抗体如AHA，ANA以及ENA抗体阳性情况，综合诊断。
7.治疗及预后
对于DIL的治疗，几乎没有数据，也没有随机试验或指导方针。首先是停止使用可疑药物，临床症状通常在几天到几周内得到缓解，然而血清学的异常可能需要几个月才能恢复。如果病情不能缓解，可以选择抗疟药、糖皮质激素类药物、非甾体抗炎药物（NSAID）。重要器官累及（尤其是肾、脑、肺和心脏）可以选择免疫抑制剂治疗，类似于在系统性红斑狼疮患者中使用大剂量皮质激素、烷基化剂、抗代谢物治疗。DIL除了有严重的主要器官损害外，一般预后良好。有报道TNF-α抑制剂引起严重的器官损伤和死亡。
来源：皮肤科学通报.,35(3)：-.
作者：李锋，医院皮肤科
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