【串烧82】Neurology：世界权威
导读：年以来，我们已看到神经病学许多研究领域的巨大进步，但是未来又将如何?基础研究的进展会被转化为有效的疾病修饰医治方法吗?个体化医疗终究会成为现实吗?在这篇文章中，一组咨询委员会成员和各个杂志的学者将对他们的研究重点进行概述，并预测神经病学未来十年的发展。
1疼痛
作者：RalfBaron
过去十年的研究已揭露了多种独立的疼痛机制，但我们的患者还没有看到这些努力的成果，也罕有新的疼痛药物被批准。缘由之一就是疼痛机制的显著异质性。因此，如果一项研究评估一组异质性患者医治后平均疼痛的减缓程度，常常难以明确这类新药的特异性医治靶点。在未来十年，我们将看到研究设计和疼痛患者临床管理的巨大改变。
在设计临床试验时，辨认有反应的患者非常重要。许多复杂的临床特点，包括心理社会因素、合并症、感觉异常和病理生理机制，都可能会影响疼痛医治的整体反应，而特异性临床反应类型取决于所使用的药物和医治措施。运用现有的和新的实验医治反应数据建立的统计学模型应当揭露一些可能增加反应性的临床基线特点。病理生理机制的相干知识也将因此再回到基础研究。
另外，相干的预后参数也必须肯定。在临床试验和临床上经常使用的终点是在过去的3天平均疼痛强度。但是，在现实中，患者经历的是多种疼痛类型的复合体。一些患者每天只感觉到几次严重的疼痛发作，另外一些患者1活动就痛，夜间通常是疼痛减缓期。患者该如何计算过去3天的这些感觉的平均值呢?这需要开发一种替换预后参数，可以反应患者疼痛相干的生活质量和功能状态，尽量地将疼痛这类复杂的感觉及其结果量化。
患者与医生共同决策时，由于医疗资料减少，仔细评估疼痛医治的风险和获益是先决条件。以上方法将帮助我们成功实行疼痛的个体化医治。
2小儿神经病学
作者：rriero
我们正在见证小儿神经病学的拂晓时期，大量的研究发现为未来十年的研究和实践提供信息。在过去的十年，我们见到新生儿脑病低温医治的问世，结果令人鼓舞，这1结果使其成为这种情况的标准医治。但是，低温医治所提供的保护是不够的，因此还在进行寻觅辅助疗法。低温医治联合促红细胞生成素在初期临床试验已显示使人期待的结果，特别是对围产期脑卒中。干细胞的运用代表了另一种可能的新生儿脑病医治方法，并正在试验性研究中进行检测。以细胞为基础的医治也被用来纠正新生儿代谢异常，如溶酶体贮积症。
精准医疗将为未来十年更加恰当和有针对性的医治铺平道路。自发或罕见遗传性拷贝数变异(CNVs)被认为是愈来愈多的神经发育疾病临床表现的本源。例如，脑瘫的基因分析——不像传统认为的基因决定——已发现了大量染色相干异常。这些结果在最近的研究中得到证实，肯定了新生CNVs对脑瘫的诊断和分类的影响。
其他一些神经系统疾病也取得了同意可喜的结果，包括癫痫性脑病。癫痫表型/基因组计划运用外显子为基础的序列数据来寻觅新的婴儿痉挛和Lennox-Gastaut综合征相干候选基因。我们对神经肌肉疾病临床异质性的理解，例如先天性肌营养不良，也受益于客观的基因组学方法。
CVN和单核苷酸突变数据联合的方法正在加速新的综合征，与表现为发育迟滞的神经精神疾病相干基因的发现，虽然此类疾病有相当显著的遗传异质性。或许重新技术中获益最多的是自闭症：新生错意突变和LGD(可能的基因干扰)突变都有助于诊断。
未来十年将利用基因组学知识促使小儿神经系统疾病病因的定义和医治的发展。
3阿尔茨海默病
作者：isoni
如果你想要知道你将要去哪里，首先要问问你自己从哪里来。十年之前，认知障碍的患者通常在出现认知症状3.5年以后才来咨询，阿尔茨海默病(AD)的诊断也主要依据结构影象学(CT或MRI)来排除继发性病因。生物标志物例如18F-FDG-PET皮层低代谢、MRI海马萎缩和脑脊液标志物(淀粉样物资β42和tau)仅用于极少数初期症状或临床不明的情况。诊断为AD的典型患者平均简易智能状态评估(MMSE)评分20/30分，只有对症药物医治，第一种候选AD修饰医治药物ANA的巨大失败带来的失望仍然缭绕在人们心中。
年，我的典型认知障碍患者病史为12个月或以下。在我的记忆专病门诊，大多数患者做影象学和CSF标志物检查。在真实世界的诊断研究中，我们的临床报告包括定量和自动化影象标志物报告(18F-FDG-PET度量皮质低代谢、自动海马体积提取算法)，我们已可以利用份子影象标志物进行体内神经病理学分析(例如淀粉样PET)。诊断为AD的患者典型MMSE评分为/30，无或几近无残疾，大多数给予对症药物并通常加入第二代抗淀粉样物资或抗-tau蛋白病修饰药物的临床试验，有些显示出有效的初期征象。
在年，我期望AD份子标志物初期诊断可以成为全球所有记忆门诊的平常实践，并给患者开立鸡尾酒疗法，旨在改良症状和延缓疾病进展。但是，主要的努力将针对携带AD份子标记(脑淀粉样物资或tau)的无症状人群。这些患者将通过人群的血液和遗传学标志筛查被发现，并给予疾病修饰医治以预防认知症状和残疾的产生。这类著名的疾病预防模式与医治高血压和高脂血症以预防心血管和脑血管事件类似。
最大的挑战将可能是通过改变人们的生活方式增进大脑健康。大量的证据表明体育活动对血管、认知和情感健康好处多多;但是，人们不愿只为了健康去跑步、游泳或骑车。科学家们应当停止宣传对健康方式有益于认知的又一项临床试验的需要，而应当游说决策者实行可以积极推动健康生活方式的社会政策。这种方法将不但使大脑而是全部社会大大获益。
4神经肿瘤
作者：ChetanBettegowda,kaslan
在过去的十年，由于在研究某一系统能力整体的水平以史无前例的速度迅速进步，我们看到了对几十种类型肿瘤的份子和遗传基础的爆炸性认识。对许多类型的肿瘤，我们提高了对肿瘤-宿主相互作用的认识，和对致使肿瘤产生的关键途径、开发新药物(包括哪些调理免疫系统或以特异性基因改变成靶向的药物)的医治反应和耐药机制的认知。这些发现已使一些癌症类型的预后显著改良。不幸的是，虽然神经肿瘤学的科学进展与其他部位肿瘤学保持同步，这些知识的转化和对患者预后的改良却是缓慢的。
最常见的脑肿瘤——胶质母细胞瘤的平均生存期依然以月来衡量，几近所有患者终究都死于该病。几近所有中枢神经系统恶性肿瘤都缺少FDA批准的医治。我们不能充分医治这些肿瘤的一个因素是对这些复杂肿瘤历史分类方法的失败。累及CNS的多种类型肿瘤中的任意一种，基因、表观遗传和蛋白质组学分析都揭露了它们存在多种亚型。这些份子特点可以预测预后，并已开始指点某些患者的医治选择，例如SMO抑制剂在SHH引诱的髓母细胞瘤的运用，酪氨酸肌酶抑制剂在BRAF突变的胶质瘤的运用。
在设计临床试验时，对有反应患者的辨认是关键因素。
在未来十年，我们预期CNS肿瘤的病理诊断将纳入全面的分子生物学特点。对肿瘤标本的细致视察取得的知识将带来巨大的进展，为新医治方法和诊断策略的发展提供基础。CNS恶性肿瘤属于罕见疾病范畴，每一种疾病只影响世界各地的几千人，因此很难进行临床试验。把这些患者精心分为亚细胞水平具有可比性的群组，将有助于在最可能获益的人群进行临床试验。
5神经再生学
作者：ssler
神经医治领域在过去的十年已有了很大的发展，包括可以阻挠疾病进展和医治症状的药物，但目前还没有使受损的神经系统再生的技术。未来的十年将见证再生神经系统的出现，广义的再生神经系统包括再生、替换和/或恢复正常神经系统功能的细胞工程。这1改变将反应干细胞生物学、基因治疗、材料科学、纳米技术和基因技术(例如TALENS和CRISPR-Cas9基因平台)的凝聚力。
不同类型的干细胞临床试验已开始用于神经系统疾病，包括脊髓损伤、卒中、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化(MS)、某些遗传性酶缺点等疾病。一样，众多的基因治疗实验也已在一系列疾病进行，包括帕金森氏病(PD)、脑肿瘤、糖尿病、遗传性酶缺点和AD。
精准医疗将为未来十年更加适合和具有靶向性的医治铺平道路。
虽然这些初期研究可能已显示一些临床获益，但由于疗效将遭到技术和生物学限制，结合新技术的策略可能是必须的。例如，干细胞需要一个高度调和的微环境才能生存、分化和整合——目前的实验还没有解决这1问题。生物材料可以通过提供必须的细胞基质相互作用和局部提供药物或蛋白质来提高移植体的生存和整合率。需要整合技术探讨干扰RNA或短发夹RNA在遗传性神经系统疾病敲除突变蛋白质的水平，或更值得注意的是，通过基因技术纠正缺点基因序列。这方面的努力需要正在开发的新载体——病毒或非病毒——以克服目前基因治疗的障碍。未来十年这类组合方法的出现将有助于推动再生神经病学的新时期。
6癫痫
作者：AnnamariaVezzani
癫痫是一种毁灭性神经系统疾病，影响全球约1%的人口。在过去的十年，作为1名癫痫实验领域的基础科学工作者，我见证了与痫性发作及其复发基本机制相干的重要新知识的出现，而发作性、复发性是癫痫的主要特点。动物模型研究和体外脑细胞和切片研究有助于深化我们对癫痫病发机制相干份子和途径、和大脑重新建立平衡和增进修复等适应性改变的理解。这些机制为探索可能的靶向药物和生物标志物的发现提供了宝贵资源。
不幸的是，新疗法的开发滞后于基础研究的进展。约40%癫痫患者的抽搐可以被现有的抗癫痫药物（AEDs）控制。即便在医治反应良好的患者，AEDs也主要控制痫性发作的症状，而且会产生严重副作用。新一代的医治需要具有疾病修饰作用，以阻挠或逆转癫痫的进展，或阻挠易感人群的病发。这些未满足的临床需求是未来十年转化研究的重点。另外，研究正在积极寻觅预测癫痫病发、预后和药物医治反应的EEG、影象学和血液循环生物标志物。生物标志物对开发新一代靶向医治癫痫或癫痫高危患者大脑病理进程的药物具有重要作用。
在未来几年里，大量努力将致力于解决并发症的病理机制，例如认知功能障碍、抑郁和自闭谱系疾病，这些并发症严重影响癫痫患者的生活医治，特别是儿童患者。在临床前研究中，改良成人和儿童癫痫动物模型对增进生物标志物认证和药物开发非常重要。另外，人们正在开发一些新方法，包括使用简单模式生物如斑马鱼（Daniorerio）摹拟急性发作和遗传性癫痫，和通过引诱多能干细胞重新编程产生患者特异性神经元，以便于开发以细胞为基础的新药。
最后，诊断和研究工具也在技术革新。包括更精密的监测和预测患者癫痫发作的EEG记录模式、光遗传学为基础的阻挠发作的方法、提供所需药物的新装置和改进或新型无创性份子脑成像方法。这些装备，加上愈来愈敏感和信息化的组学和遗传学方法，将不仅有助于我们提高对复杂疾病多个方面的认识，还能显著改良患者的医治选择。
7离子通道病
作者：xman
经典抗癫痫药苯妥英钠于近一个世纪前被发现。当苯妥英被应用于临床实践时，它的作用方式是不为人知的，但现在我们知道它很大程度上通过阻断钠通道发挥作用。自从苯妥英钠以来，一系列作用于离子通道的化合物已被开发出来。
最大的挑战是通过改变生活方式增进大脑健康。
在过去的十年，进步的脚步愈来愈快。遗传学、离子通道生物学和神经病学的合作，为我们对离子通道及其在人类疾病中的作用的理解产生了巨大而深远的影响。癫痫样疾病愈来愈多地触及离子通道，钠通道已被证实在许多疾病中有病理作用，包括肌强直、周期性麻痹、偏头痛和周围神经病。离子通道病是由编码特异性离子通道的基因突变致使的疾病，对此研究已明确钠通道如Nay1.7（由SCN9A编码）在人类疼痛的关键作用。特异性阻断钠通道某种亚型而保存其它亚型的医治性份子正在研发。原子水平份子模型的先进技术和经典细菌钠通道晶体结构的破解，将份子药理学推向新的水平。
未来十年的发展将更加令人兴奋。在我看来，我们极可能会看到这些进展迅速转化到医治领域。我预测，在未来十年内，新型靶向作用于周围性份子，如钠通道Nav1.7、Nav1.8和Nay1.9，和更加有效的疼痛医治方法将进入临床领域。由于目标份子对外周疼痛信号神经元电产生至关重要，但在大脑几乎没有作用，这类新药不会影响大脑，因此也不会产生中枢副作用，如平静、意识模糊、共济失调或复视，也不会成瘾。我还期待新的以基因组学为导向的医治慢性疼痛的方法，使药物能够与患者的基因组组成相匹配，将疼痛医治由“试错”转变为“一次解决”。
最后，我相信很快会发现神经系统其他通道病。有证据表明，多发性硬化（MS）患者的浦肯野神经元表达Nay1.8钠通道，正常情况下后者不会在小脑表达。这类异常表达使至关重要的小脑输出神经元产生紊乱，致使临床功能障碍。动物模型实验已显示离子通道病致使的一些症状可以通过阻断这些异常份子而得到减缓。希望这些发现将为其新靶向医治的发展提供根据。
8自身抗体相干疾病
作者：SvenJariusandBrigitteWildemann
在过去的十年，我们已发现许多自身抗体相干神经系统疾病，而且仍在增加。特别重要的是水通道蛋白-4（AQP4）的发现，它是中枢神经系统内最丰富的水通道，视神经脊髓炎患者体内抗体的靶点；和边沿叶脑叶患者N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）和电压门控钾通道（VGKC）复合蛋白LGl1和CASPR2抗原的发现。
AQP4-IgG抗体检测在MS鉴别诊断中极为重要，特别是存在视神经炎、脊髓炎（大多数为纵向长节段）和/或脑干脑炎时，由于一些医治已显示对MS有效，例如，IFN-p、那他珠单抗和芬戈莫德，但对AQP4脑脊髓炎无效乃至有害。NMDAR-IgG和VGKC复合IgG检测的运用使对免疫医治有效的脑炎的辨认成为可能。
在AQP4和NMDAR脑脊髓炎，相应抗体的直接病理作用高度类似，而且医治和预后也已明确证实。但是，具有鉴别诊断意义的其他抗体的病理作用还需要进一步研究。过去十年辨认的抗神经元活性抗体还包括脑炎中的AMPAR、GABABR、GABAAR、甘氨酸受体、mGluR5和DPPX抗体；小脑炎（又称“水母头共济失调”）中的Homer-3、CARP、PKCy和ARHGAP26抗体；重症肌无力的LRP-4和神经性肌强直患者的CASPR2抗体。另外，抗AQP4阴性脊髓炎和视神经炎和急性播散性脑脊髓炎患者中还发现了新的抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体。
神经科学领域未来的挑战包括科研、教学和患者医疗之间的平衡。
目前的进展极大方便了神经系统自身免疫疾病的实验室诊断。但是，可用抗体标志物数目的迅速增长也为诊断带来了挑战。现在，许多商业和内部分析都在使用，其中一些可能敏感性和/或特异性不够。考虑到潜伏的毛病检测结果对医治预后影响极大，未来的研究应当不但注意辨认新的抗体标志物，还应
北京如何治疗白癜风北京哪里看白癜风比较好