一例疑似脑干非感染性炎症的诊断治疗
杨中民
宠福鑫中西医结合国际动物诊疗中心
摘要
猫和犬的非感染性脑炎最常见且好被诊断的有两种，分别为肉芽肿性脑膜脑炎（GME）和坏死性脑炎。坏死性脑炎又可以分为坏死性脑膜炎和坏死性脑皮质炎，其代表着同一种疾病的不同表现形式。所有这三种情况都被认为是自身免疫性疾病。本病例通过MR图像初步确诊为炎性脑病，通过泼尼松及环孢素的免疫抑制治疗有好转，且预后较好。回顾病例，诊断为非感染性炎症。
关键词：MRI；GME；多灶性；脑脊液
一病例描述
基本信息：
年龄:2岁9个月
品种：吉娃娃
性别：雄性，未去势
体重：2kg
主诉：3月13日开始出现头部倾斜，饮食、玩耍都不受影响，精神状态正常。3月26日症状更加严重，歪头严重，角度大于90°。
现病史：疑似脑干非感染性炎症感染
既往病史：3月28日开始不吃东西，前几天呕吐3次，之前3kg，现在只有2kg。未见转圈行为。
临床检查：姿势正常。走路未见共济失调，未见转圈。精神状态尚可，头部倾斜大于90°。眼球震颤。
二
常规检查
2.1、血常规
表1、血常规检测结果
参数
结果
单位
参考范围
WBC
8.3
10^9/L
6.0-17.0
Neu
6.3
10^9/L
4.0-12.6
Lym
1.6
10^9/L
0.8-5.1
Mon
0.4
10^9/L
0-1.8
Neu%
75.5
10^9/L
60.0-83.0
Lym%
19.4
10^9/L
12.0-30.0
Mon%
5.1
10^9/L
2.0-9.0
RBC
8.25
10^12/L
5.50-8.50
HGB
g/dL
-
HCT
60.2
%
39.0-56.0
MCV
73.0
fL
62.0-72.0
MCH
22.7
pg
20.0-25.0
MCHC
g/dL
-
RDW
13.9
%
11.0-15.5
RETIC
.4
fL
3-50
PLT
fL
-
MPV
8.8
fL
7.0-12.9
PDW
16.2
12.0-17.5
PCT
0.
%
0.-0.
血常规检查未见红细胞相和白细胞相异常。
2.2、生物化学检查
表2、生物化学检测结果
项目
结果
单位
参考范围
白蛋白
36.3
g/L
23.0-40.0
总蛋白
69.3
g/L
52.0-82.0
球蛋白
33.0
g/L
25.0-45.0
白球比
1.10
0.80-2.00
总胆红素
3.4
μmol/L
0.0-15.0
天门冬氨酸氨基转移酶
35
U/L
0-50
丙氨酸氨基转移酶
48
U/L
5-
淀粉酶
U/L
-1
肌酐
.6
μmol/L
44.0-.0
尿素
6.91
mmol/L
2.50-9.60
肌酸激酶
78
U/L
10-
甘油三脂
0.77
mmol/L
0.30-1.13
血糖
7.18
mmol/L
4.11-7.94
钙
2.60
mmol/L
1.96-3.03
无机磷
1.06
mmol/L
0.81-2.19
生物化学检查未见肝肾指标异常。
三
影像学MR检查
a
d
b
e
c
f
a、b、c为T2相小脑位横轴面，d为T1相侧脑室位的横轴面，e为T1相正中失状面，f为横轴增强图像。
检查结果可见T2相脑干背侧偏左为高信号，脑室增宽，T1未见异常信号，增强后第四脑室周围有增强。大脑镰在正中位，灰白质界限清楚，脑沟未见增宽。
四
结果
神经学检查定位为脑干损伤，血液学检查未见异常，MR图像可以脑干处有异常信号，脑室略有增大，脑积水。病变只有脑室周围室管膜增强。影像学初步诊断为非肿瘤性病变，考虑炎性。
五
治疗
治疗过程，前三天住院输液观察。
输液主要成分甲强龙30mg/kg；奥美拉唑1mg/kg；沃瑞特5mg/kg。
治疗前头倾斜超过90°，第一天精神状态好转，三天后头倾斜角度大概30度左右，吃喝大小便都正常，然后改为口服药物。
泼尼松1mg/kg,sid；速诺50mg/kg,bid；环孢素10mg/kg，sid。
一周时间内病情较稳定，头仍有倾斜，建议出院，回家后口服以上药物。
到年2月1号来复查，病情没有恶化，但头还是有小角度倾斜，眼球震颤。目前仍口服以上药物。预后良好。
六
讨论
6.1、肉芽肿性脑膜脑脊髓炎
肉芽肿性脑膜脑脊髓炎是神经系统的一种常见的特发性炎性疾病（在猫上很少发生），这种疾病的特点是血管周围主要被单核细胞（淋巴细胞、单核细胞和浆细胞）浸润。血管周围的细胞浸润可以诊断疾病，但也会导致不同神经障碍。尽管疾病发生原因还不确定，但有证据表明，GME是一种自身免疫性疾病，特别是一种延迟型(T细胞介导的)超敏反应。损伤部位主要在脑白质。针对星形胶质细胞的自身抗体已在GME病例中得到证实，进一步证实了这是一种自身免疫性脑疾病。最近PCR研究发现在GME疾病患者的脑组织中没有检测到任何病毒基因。GME有三种临床表现形式：局灶型、多灶型和眼型，据统计眼型是最少发生的一种。根据经验来说多灶型是最多发生的。
GME的流行病学是，可以感染任何年龄和性别的任何品种的狗。然而，幼龄到中年（中位发生时间是5岁）的小型雌性动物容易发病。临床表现是分为局灶或多灶型中枢神经系统障碍。多灶性GME的特点是中枢神经系统功能障碍的急性发作和快速进展，而伴有局灶性GME的犬则有更多的隐匿性发作和较慢的临床症状进展。无论是单独(局灶性GME)还是合并(多灶GME)，癫痫发作、小脑前庭功能障碍和颈部感觉亢进都是GME的常见临床表现。患GME的患者偶尔会发烧。一些爱尔兰的幼龄灵缇犬（4-8月），患有非化脓性脑膜炎，与GME表现相似，但是发病部位是脑灰质。这些狗表现出前脑(如盘旋，失明)和中枢前庭(如头部倾斜，共济失调)功能障碍的组合。这些灵缇犬的研究发现，基因表达有改变，这些有很多参与免疫功能的调节。
GME的诊断是大脑和脊髓组织的病理学检测。但是在确诊为GME的病例中，都是通过动物死亡后尸体剖检确定的。在生前诊断GME是根据图像、病史、临床表现和脑脊液检测。
根据相关水肿的程度，病变在未增强的CT图像上可能有不明确的低衰减，并会不同程度地增强对比度。增强的表现不同，可能不被增强，可能表现为一个强增强的团块。病变肯能T1为低信号到等信号，T2为高信号，与CT增强的特征相似。
4岁马尔济斯犬，两周病史，共济失调和昏睡。中脑的横轴位显示左侧脑白质T2和FLAIR高信号，在b和c图上也可以看到T2和FLAIR图像，中脑也为高信号。增强处理，左脑脑膜和中脑显著增强（d箭头所指），远端的小脑和脑干也有同样的反应（e、f箭头所指）。尸体剖检确诊为肉芽肿性脑膜炎。
5岁罗威纳最近进行性癫痫和方向障碍。在左侧颞枕叶区域，有不明显的团块病变，导致中线向右侧轻微偏移。这个区域T1为低信号，T2为高信号，可以看到明显的脑水肿。在T1相增强图像（c、d）可以看到，病变区域不同程度的增强，主要是脑白质区域。剖检结果显示尸检发现血管周围组织细胞和淋巴浆细胞的浸润，与肉芽肿性脑膜脑炎相一致。
脑脊液检测（CSF）在GME的生前检测中可以提供最重要的信息。GME主要表现为单核细胞增多，中性粒细胞比例变化(平均约20%)，蛋白质水平升高。很少情况下（10%或更少），脑脊液检测主要表现为中性粒细胞变化或者脑脊液检测正常。GME的图像特点有多样性。CT/MR图像可能显示正常，也可能是局限性病灶或散在性的，对比增强可以显示区域性增强。一项研究报道，犬发生颅内损伤和免疫性脑病，24%的病例图像显示为正常。有报道称犬有多灶性增强，与GME的表现一致，但是脑脊液检测正常。一些患GME的犬发现有脑水肿表现。
已经有很多报告称GME治疗成功。糖皮质激素（泼尼松，1~2mg/kg）作为治疗GME的标准。如果病人对治疗表现出临床反应，剂量可能会随着时间的推移慢慢减少。然而GME患者可能需要终身免疫抑制治疗。这种疾病的预后不良，但是近几年由于新的治疗方案的产生，治疗有了突飞猛进的发展。一个关于GME的报道，糖皮质激素治疗的中位存活时间为14天，局灶性GME的中位存活时间为天，范发型的中位存活时间只有8天。只有前脑局限型临床表现的犬存活时间更长（超过天）。这一项研究都是通过尸体剖检确诊为GME的。在另一项最近的研究中，只使用泼尼松龙治疗GME（中位存活时间为天），统计学上与使用泼尼松龙联合洛莫斯丁（中位存活时间天）存活时间不同。在这项研究中的诊断并没有剖检，做病理确诊，所以确诊GME只是推测性的。一些治疗效果不错的药物包括咪唑巯嘌呤、甲苄肼、阿糖胞苷和环孢素。每一种药的存活时间都有超过12个月的报道。此外，使用这几种药，可以降低糖皮质激素的用量，从而降低糖皮质激素的副作用。咪唑巯嘌呤是细胞毒性抗代谢药物，可以选择性的抑制T细胞。有报道称，不明原因的脑膜脑炎，使用咪唑巯嘌呤和泼尼松，中位存活时间将近五年。在这项研究中，对治疗表现出完全反应的狗比那些有部分反应的狗有更长的存活时间，而没有复发的狗则有更长的存活时间。硫唑嘌呤最常见的副作用是骨髓抑制，需要定期进行cbc检查。其他潜在副作用包括胃肠道疾病、胰腺炎、肝毒性和毛发生长。甲苄肼是抗肿瘤药，可以通过血脑屏障，对T细胞有特异性。甲苄肼的细胞毒性是通过DNA的碱基甲基化。一个研究报道，甲苄肼与泼尼松联合用药，中位存活时间为14个月。骨髓抑制和出血性肠炎是用药后的副作用。用药开始的第一个月，每周需要检测血常规，后面每个月检测一次，观察是否有骨髓抑制。阿糖胞苷是一种合成的核苷类似物，可以通过血脑屏障。这种药物可以通过酶的作用进入核酸分子内，导致有丝分裂活性细胞过早终止链。由于骨髓抑制是该药物的潜在副作用，应在第一个或两个月内每周检查一次CBC，此后每2~3个月检查一次。骨髓抑制在这种使用方案中很少发生。一篇报道称，推断有范发型GME，使用阿糖胞苷，存活时间为12个月。另有10只犬非传染性脑炎病因不明，使用阿糖胞苷治疗的中位生存期约为1.5年。环孢素是一种不容易通过血脑屏障的亲脂肽。尽管如此，人们认为这种药物可能会被限制在中枢神经系统中的内皮细胞中，GME的炎症性质可能允许更多的环孢菌素穿过血脑屏障。环孢霉素的作用方式阻断导致炎症细胞因子产生的T细胞活化基因的转录。有两个临床报告的三只狗，每一只描述使用环孢菌素治疗GME。在一份报告中，犬使用剂量为3~6mg/kg，PO，每12小时。另一报告首次剂量为10mg/kg，PO，每24h。两只犬在一年后还表现良好，另三只犬在诊断后的7~9个月中表现都很好。环孢素联合使用轻度副作用(两只犬对称脱发；一只犬间歇性呕吐，)。与环孢素相关的副作用，包括呕吐，腹泻，厌食症，体重减轻，牙龈增生，乳头状瘤病，多毛症和过度脱落。在后来治疗10只推定GME犬的随访研究，环孢素与酮康唑合用或不加酮康唑(可降低环孢素的代谢速率，降低治疗费用)，中位生存期约为2.5年。有一个报告描述了来氟米特(一种嘧啶类似物)在三只狗的非传染性脑疾病中的应用。这些狗对来氟米特的反应很好，超过12个月了还活着。
6.2、坏死性脑膜炎
坏死性脑膜炎有时叫做巴哥脑炎，是化脓性、坏死、炎性的大脑异常。小型和玩具品种犬容易发病，巴哥、马耳他和吉娃娃是高发品种。中位发病年龄是1.5~3岁，雌性比雄性多发。病变可能是局限性或对称多发性的，大脑的灰白质都能发病，也有可能在脑膜上发病。小脑和脑干也有发病，尽管不常见，但有报道。总体来说，病变通常是空洞性的，通常大脑发炎和水肿通常导致大脑肿胀。
当产生空腔或伴发严重的大脑水肿时，在CT平扫图像上损伤可能是低密度。脑水肿可能会导致大脑镰移位，脑疝的形成和其它效应。增强CT可能表现不同，从没有变化到中等密度增强，但当出现时，增强模式是不均匀的，边缘可能难以划定。在MR图像上，病变是T1等信号到低信号，T2为高信号，在大脑的灰质和白质内，边界不清楚。一半到三分之二的MR增强时被增强的，增强从少量到中等不一致，50%的患者为脑膜增强。
2岁巴哥犬，最近进行性昏睡。额叶可见T2和FLAIR为明显的高信号（a、c、d箭头），T1为低信号（e、f箭头）。小脑疝(b：箭头)和间质水肿(d：箭头)也存在。可以看到脑膜广泛性增强（f箭头）。尸检显示脑膜炎和脑白质坏死性脑炎以大脑半球为主，与坏死性脑膜脑炎一致。
6.3、坏死性白质脑炎
坏死性白质性脑炎，同样是非感染性的、坏死的、免疫性的脑病，感染灰质和白质。总的来说是皮层下的区域，发生液化和空腔。在显微镜下可以看到单核、格子细胞和明显坏死。这种疾病的解剖分布是散在的，但是损伤可能局灶性、对称多灶性或散发的，在大脑多发，也有报道在脑干发生。在MR图像上，大脑损伤在T1低信号和T2高信号，少量到中等增强。当表现出增强，通常不均匀增强，一般是边缘增强。
2岁约克夏，患共济失调、辩距不良和意识模糊。在两侧大脑半球，T2和FLAIR白质散在的高信号，伴有血源性水肿（b、c）。有局灶性右半球皮质下T2高信号、FLAIR混合信号和T1低信号，与病灶液体收集一致(b-d：箭头)。A箭头所示脑桥部分有一个高信号团块。增强处理，大脑和丘脑（e、f箭头）多个区域增强。也可以看到散在的脑膜被增强（e、f箭头）。尸检发现多灶性淋巴组织细胞性白脑炎伴囊性软化坏死，与坏死性白脑炎一致。
通过对于患病动物的治疗，可以确定为非感染性炎症。病史及发病年龄以及影像学特点，增强后病变部位在第四脑室脑膜部位，而且水肿较大。本病例诊断偏向坏死性脑膜脑炎，只不过确诊的话需要尸体剖检。因此只能得出猜测的结果。
杨中民
执业兽医师，年山西农业大学毕业医院，医院东方丽景分院担任主治医师。曾参加过仁爱兽医学院的多期课程，医院CT科室进修三个月，10月份在韩国Ian影像转诊中心学习两周。专攻方向为小动物影像学。
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