中华神经科杂志年10月第43卷第10期
作者：杨柳涂江龙熊友生（医院神经内科）
流行性感冒(简称流感)是一类上呼吸道传播性疾病，曾引起多次全球大流行。由于新型甲型流感病毒株不断出现，人群对其普遍缺乏免疫力，因此其发病率及死亡率都很高。重症患者可出现神经系统损害，病死率高、预后差，存活者大多留有后遗症。
一、流感的病毒学与流行病学
流感病毒是正黏病毒科的单股负链RNA病毒，有包膜。包膜内层由基质蛋白M1构成，外层由一脂质双层构成，上面嵌有2种病毒蛋白——血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。
流行性感冒(简称流感)是一类上呼吸道传播性疾病，曾引起多次全球大流行。由于新型甲型流感病毒株不断出现，人群对其普遍缺乏免疫力，因此其发病率及死亡率都很高。重症患者可出现神经系统损害，病死率高、预后差，存活者大多留有后遗症。一、流感的病毒学与流行病学 流感病毒是正黏病毒科的单股负链RNA病毒，有包膜。包膜内层由基质蛋白M1构成，外层由一脂质双层构成，上面嵌有2种病毒蛋白——血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。病毒核心由核蛋白(NP)、RNA和聚合酶等组成，根据核蛋白和基质蛋白的抗原性不同，流感病毒可分为甲型、乙型、丙型3种。甲型流感病毒可在人、禽、猪、马等种群中传播；乙型流感病毒目前仅在人群中传播；丙型流感病毒可在人、猪中传播。甲型流感容易发生抗原转移，引起大流行，病死率较高。历史上，甲型流感由于抗原转移每10-40年就会引发全球大流行，最近的一次是年6月世界卫生组织正式宣布的新型H1N1甲型流感全球大流行。而抗原氨基酸序列的点突变(抗原漂移)也造成每年或每隔数年发生的小规模流行。乙型流感一般不会大流行，丙型流感则呈现散发性。目前尚不清楚与中枢神经损害相关的病毒结构和病毒蛋白。二、流感的临床表现 流感的临床表现可从亚临床症状、轻微的或重度的呼吸道感染发展至全身性疾病。潜伏期1-5d，此后出现发热、咳嗽、咽痛、头痛、食欲减退，并出现背部和四肢肌痛，持续1-5d。在成年人，最常见的并发症类似于普通病毒或是细菌感染引发的呼吸道症状，如肺炎和支气管炎。儿童通常出现非特异性症状，例如高烧、咳嗽、流鼻涕、呕吐及腹泻。最常见的并发症有高热惊厥、中耳炎、肺炎和假膜性喉炎。三、流感的中枢神经系统损害 1.历史发展：关于流感的中枢神经系统损害的最早记载是-年流感大流行期间出现的昏睡性脑炎。-年和-年的美国全国性调查研究显示，流感和Reye综合征有关联；年美国大面积的猪流感疫苗接种之后显示出流感和吉兰-巴雷综合征之间的关联；-年Kasai等进行的全日本范围内的调查研究显示，急性坏死性脑炎(脑病)与流感有关。 2.流行病学调查：流感的中枢神经系统损害多见于儿童。有病原学研究发现，10％的儿童病毒性脑炎患者可找到甲型流感或乙型流感病毒病原体。流感引起中枢神经系统损害的文献多源自日本，这主要足因为日本流感相关性中枢神经系统并发症发病率相对较高，且日本卫生部门多次开展了全国范围的和地区性的研究。而其他一些地区，如美国、中国台湾和欧洲国家，发病率相对较低，流行病学资料有限。 3.主要表现：热性惊厥、急性相关脑炎(脑病)和Reye综合征是流感最常见的中枢神经系统并发症，其次是急性横贯性脊髓炎，少见的情况有流感病毒引起的自身免疫性疾病，如吉兰-巴雷综合征以及与甲犁流感感染相关的脑炎后帕金森综合征。另外也有流感感染后出现的睡眠过度-食欲过度综合征(Kleine-Levinsyndrome，KLS)的病例报道，非常罕见。除热性惊厥预后较好外，出现其他中枢神经系统并发症的患者通常死亡率高，幸存者均留有后遗症。 4.常见并发症：(1)流感相关性热性惊厥：流感患儿热性惊厥发生率较高，住院的流感患儿大约1/5会发生热件惊厥。多项研究发现，甲型流感患儿发生热性惊厥的几率明显高于副流感或腺病毒感染的患儿；流感的季节性和热性惊厥发生的时间性也有着明显的相关性。Chiu等、Kwong等和Hara等的研究发现，流感相关性热性惊厥的临床特征有：①发病年龄小，2岁多患儿多见；②最高体温高，约40℃；③惊厥潜伏期短；④反复发作者较多见；⑤复杂性发作比例较高；⑥发作后留有意识障碍的患者比例高，表现为发作后持续超过30min的嗜睡、昏睡或昏迷；⑦预后较其他流感相关性中枢神经系统并发症相对较好。(2)流感相关性脑炎(脑病)：目前全世界关于该病的报道最多源自日本，其流行病学特点：①发病年龄在9个月至12岁不等，平均3.8岁；②发病可能存在性别差异，但有争议；③在发病季节上，该病的发病高峰期与流感的发病高峰期一致。该病在其他一些地区也有报道，包括北美、欧洲和中国台湾等，但发病率较低。流感相关性急性脑炎(脑病)的临床表现多样，重者可发展为急性坏死性脑炎，预后差异性也很大。新型H1N1甲型流感也可有脑炎(脑病)表现。结合Kasai等和Morishima等的研究，将其临床特点概括如下：①临床症状通常发生在流感症状出现的2d之内；②典型的临床症状有发热、意识障碍、痫性发作、幻觉、异常行为、谵妄状态、运动和感觉障碍；③预后差，多遗留有神经系统后遗症或死亡；④可出现典型的影像学变化，表现为双侧丘脑、脑桥以及脑干出现对称性病变。Yoshikawa等进一步阐述了对称性的脑损害和弥散性脑水肿提示预后不佳。最近美国发现的1例死于新型H1N1的12岁患儿，磁共振表现也为对称性的局灶性脑损害，后来出现脑水肿。流感相关性脑炎(脑病)可出现脑水肿性坏死，多对称性地分布在双侧丘脑、壳核、大脑和小脑、延髓和脑干顶盖部。发病机制可能有：①高细胞因子血症：部分患者血清、血浆或脑脊液细胞因子明显升高。典型的改变是促进炎症反应的白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和可溶性肿瘤坏死因子受体增加。部分患者可出现细胞因子转录增加、可溶性选择蛋白E溶度增加。②氧化应激和线粒体功能障碍：Maricich等的研究中发现患者基底节区中有乳酸盐沉积。它作为无氧代谢的产物，提尔氧化应激和线粒体功能障碍也参与r该病的发生。(3)流感相天性Reye综合征：Reye综合征为药物、毒物接触之后，或是急件病毒(包括流感病毒和水痘病毒)感染之后诱发低血糖、高血氨并引发中枢神经系统损害。其病因可能是线粒体损害。而甲型流感引起的Reye综合征通常表现为经过3-5d的短潜伏期，患者病情突然恶化，出现持续的呕吐和痫性发作。预后差，患儿通常死亡或者留有神经系统后遗症。美国的全国性调查显示，-年和-年共有多例该病患者，该病暴发的时间和地点都和流感的暴发情况相符，其中90％以上是15岁以下儿童。(4)流感相关性脑炎后帕金森综合征：散发病例显示在病毒性脑炎之后可出现帕金森综合征症状，表现为震颤、运动障碍、记忆力减退、僵硬和四肢齿轮样震颤、缓慢性的轮替运动障碍和手臂肌阵挛样抽搐。脑脊液检查为病毒感染，血清甲型流感抗体滴度升高，提示流感和脑炎后帕会森综合征相关。对年流感大流行期间西太平洋海岸关岛地区的研究也显示，甲型流感和脑炎后帕金森综合征有关联。病因可能是黑质、小脑和海马受甲型病毒感染，诱发了路易体形成、黑质神经元死亡，最终发展为帕金森综合征。(5)流感感染后KLS：KLS是一种少见的神经系统功能障碍，特征性表现为反复发生的睡眠过度、不同程度的认知和行为障碍、强迫性进食和色情行为。病因未知，可能是病毒感染后出现的损伤下丘脑的自身免疫性脑炎。临床特征为：①全世界范围内散在发病；②大部分是男性，发病年龄中位数15岁；③典型病例症状持续8年，每3.5个月发病1次(中位值)，10d内发病7d；④女性患者和起病第1年发病周期较长的患者病程较长。 5.流感中枢神经系统损害的治疗：目前证实有效的抗流感病毒药物有4类药：阻断甲型流感病毒M2离子通道蛋白的金刚烷胺和金刚乙胺都证实对治疗甲型流感有效，不会出现中枢神经系统和肝肾副作用。但在患者身上进行的试验证实其对新型H1N1具有药物依赖性。更有效的药物是扎那米韦和奥司他维，它们可以阻断NA活性以预防已复制的病毒从宿主细胞内释放出来。神经系统并发症的治疗主要是对症支持治疗，包括在重症监护室监测颅压、针对热性惊厥发作的抗癫痫治疗和防治脑水肿。日本的多篇报道已经证实了低温麻醉(34-36℃)和肾上腺皮质激素对流感相关性脑炎(脑病)治疗有效。
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