来源：Ateka-BarrutiaO，Nelson-PiercyC.Connectivetissuediseaseinpregnancy.ClinMed.Dec;13(6):-4.
译者：连岩(医院)
审校：王谢桐(医院)
摘要：结缔组织疾病(CTD)包括多种与自身免疫有关的慢性多系统疾病。这些疾病可以发生于育龄妇女，因此，妊娠合并结缔组织疾病是对产科医生的一个挑战。妊娠期安全用药，妊娠与疾病的相互影响，孕前咨询和多学科合作，这些是为患者提供优质产科服务及内科保健的基石。在这篇综述中，我们讨论了最常见的自身免疫性结缔组织疾病的孕前、孕期、产后管理及药物治疗。
概述
妊娠期激素改变引起重要的免疫调节变化，直接影响免疫介导的结缔组织病(CTD)。CTD一般不会影响女性的生育能力。慢性肾脏疾病(CKD)3–5期，估计肾小球滤过率(eEGR)50毫升/分钟，高蓄积量环磷酰胺和/或活动性疾病引起闭经，可能导致生育能力下降。因此，掌握妊娠合并CTD知识，对于育龄CTD女性患者的管理十分重要。对于具有强烈接受辅助生殖技术意愿的CTD患者，应告知妊娠期疾病发作的风险增加，尤其是系统性红斑狼疮(SLE)和血栓栓塞事件。识别高危患者(框1)，促排周期前咨询，充分的血栓防治，有计划的管理和监控是必要的。
框1.妊娠相对禁忌症
-6个月内有严重的结缔组织疾病的发作
-肺动脉高压
-中度至重度心脏衰竭(左心室射血分数40%)
-严重的限制性肺病(用力肺活量1升)
-慢性肾脏疾病4-5期(估计肾小球滤过率30毫升/分钟)
-未控制的高血压
-前次妊娠虽然使用阿司匹林及肝素治疗，仍发生严重的早发性子痫前期(28周)
系统性红斑狼疮妊娠对SLE的影响
妊娠期系统性红斑狼疮发作可以造成不可逆的脏器损害。虽然产后存在狼疮发作的特殊高风险，但是妊娠是否增加SLE发作的风险，目前尚未明确。发作的风险与受孕前6-12个月的疾病状态有关，此阶段狼疮处于静息状态，在妊娠期发作的风险较小，反之亦然。活动性狼疮性肾炎(LN)，即使处于缓解期，妊娠期发作的风险也很大。妊娠对远期肾功能损害影响不大，但是对于肌酐水平已经增高的患者，妊娠期有进一步恶化风险。在妊娠期及产褥期，系统性红斑狼疮发作通常不严重(如关节，皮肤和轻微的血液改变)，但也可以发生累及重要脏器的严重发作。羟氯喹(HCQ)具有多重保护作用，应该在整个妊娠期及产后持续用药。
某些症状体征，是妊娠期的改变还是狼疮的特征，有时很难鉴别(表1)。在孕期，红细胞沉降率(ESR)和血清补体C3、C4水平通常会增加，因此，这些指标不能做为疾病活动的有效指标，当然，这些指标的动态改变仍然具有一定参考价值。因为妊娠期肾血流量增加，蛋白尿会加重，但不代表发生活动性肾炎。妊娠期尿蛋白可以比孕前增加一倍。
表1先兆子痫与狼疮性肾炎的鉴别诊断
SLE对妊娠的影响
SLE增加产科风险(子痫前期及血栓形成的风险比对照人群增加2-4倍)和产科并发症(早产25%，胎儿生长受限6-35%，胎儿丢失增加2-6倍)，尤其是在那些具有慢性高血压，肾功能不全和口服大剂量类固醇激素的患者。相反，患者仅有皮肤型红斑狼疮，或无重要脏器受累的缓解狼疮，对妊娠几乎没有影响。
在怀孕前6个月疾病活动，高血压，慢性肾病，不可逆的器官损伤，低补体血症，继发性抗磷脂综合征(APS)，也被认为是不良妊娠结局的危险因素。
类风湿性关节炎和其他慢性炎性关节炎
48-66%的类风湿性关节炎(RA)在妊娠期可以缓解，约20%在晚孕期可以处于静息状态。然而，类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(anti-CCP)阳性患者，妊娠期多不能缓解。银屑病关节炎(PsA)一般可以在妊娠期缓解。而大多数强直性脊柱炎(AS)的症状在妊娠期保持不变甚至恶化。
大多数慢性炎症性关节炎在产后4个月之内发作。高血压疾病、早产和胎儿生长受限更多见于类风湿性关节炎。
系统性硬化症
大多数系统性硬化症(SSC)(63-72%)没有受到妊娠的影响。剩余的三分之一在妊娠期或者缓解或者恶化。SCC增加妊娠期高血压疾病(包括子痫前期)的风险。
临床上，因为妊娠期生理性血管扩张，雷诺现象普遍得到改善，而胃食管反流病症状加重。皮肤受累情况通常在妊娠期保持稳定或改善，而在产后加重。硬皮病近期发作(4年)，弥漫性皮肤受累，抗拓扑异构酶I(抗Scl-70)或抗RNA聚合酶-Ⅲ抗体，增加了疾病活动和恶化风险。硬皮病缓解期长或抗着丝点抗体阳性患者则相反。
妊娠期并不增加肾脏危象的发生。虽然发生肾脏危象的可能性不大，为了保障母亲安全，尽管ACEI类药物可能危及胎儿，建议使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。
SSc增加早产(14-29%)、胎儿生长受限风险，延长住院治疗天数。长期弥漫性硬皮病患者流产风险增加。局限性硬皮病与弥漫性硬皮病相比，妊娠结局更好。
抗磷脂抗体和抗磷脂综合征
抗磷脂抗体(APL)，不仅见于SLE患者(30-40%)，也可见于其他结缔组织疾病，甚至是普通人群中(1-5%)，是不良产科结局的重要危险因素之一。狼疮抗凝物(LA)阳性和抗磷脂综合征(APS)的患者，产科结局不良。
新生儿狼疮综合征
抗Ro(抗SSA)和/或抗La(SSB)抗体可以在SLE、干燥综合征、类风湿性关节炎、硬皮病患者和健康无症状携带者中找到。这些抗体在妊娠16-30周可以通过胎盘，并会导致胎儿和新生儿出现严重的临床症状，称为新生儿狼疮综合征(NNLS)。
抗Ro抗体和/或抗La抗体阳性的母亲分娩的新生儿大约有5%发生新生儿红斑狼疮，最常见的表现是皮损。通常表现为在出生后的头二周，出现光暴露皮肤的地图样红斑，类似亚急性皮肤红斑狼疮。皮疹通常在3-6个月内消失，不留瘢痕。
先天性心脏传导阻滞(CHB)是新生儿狼疮综合征(NNLS)最严重的表现。抗Ro抗体和/或抗La抗体阳性的母亲分娩的新生儿大约有2%的发病风险，分娩过一个患儿，再发风险增加至18%，分娩过2个则高达50%。CHB在妊娠16-24周并无异常表现。围产儿死亡的风险是10%-20%，大部分幸存的孩子需要安装永久性心脏起搏器。目前的建议，对于相关抗体阳性孕妇，在16至30周时进行胎儿心脏超声心动图检查。已经发生的CHB，皮质激素治疗及静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗不能逆转。
结节性多动脉炎
总体而言，如果血管炎缓解后妊娠，发生并发症的风险较低。与血沉不同，血清C反应蛋白(CRP)在妊娠期仍然是疾病活动的可靠标志。
大动脉炎(TA)，一般不会在妊娠期恶化，对产科的不利影响主要是进展的高血压和子痫前期。在孕前和孕期要全面评估患者的心血管，包括主动脉瓣病变以及主动脉和/或其主要分支狭窄。
表2妊娠期和哺乳期间常用的CTD药物
妊娠期和哺乳期药物
表2列出妊娠期和哺乳期间最常用的CTD药物的安全性。妊娠期短期使用非类固醇消炎药(NSAID)通常是安全的。尽管NSAID不致畸，但是长时间使用，可以导致肾脏和心脏衰竭、高血压、母亲容量超负荷、羊水过少和胎儿肾功能损害。在晚孕期(30-32周)，增加动脉导管早闭的风险，并增加了母亲出血和儿童哮喘的风险，应避免使用。怀孕期间秋水仙碱使用似乎是安全的。此外，羟氯喹(HCQ)的安全性已被广泛的研究，没有胎儿神经毒性或畸形的相关报道。
非静脉注射的皮质类固醇激素，通过胎盘或出现在母乳中的比例小(为总剂量的5-20%)。但是鉴于它们的不良影响，推荐使用最小维持剂量(强的松7.5毫克/天)，以及联合节制激素疗法。长期激素治疗的患者，分娩时推荐使用冲击量的氢化可的松。
其中免疫抑制剂，硫唑嘌呤(AZA)，柳氮磺吡啶(SSZ)，环孢菌素(CS)和他克莫司(FK-)被认为在妊娠期和哺乳期使用是安全的。如果计划妊娠，霉酚酸酯(MMF)，氨甲喋呤(MTX)，来氟米特(LFM)或环磷酰胺(CYC)应该至少在受孕前3个月要替换为安全的替代品(一般AZA)，要监测改变药物治疗可能出现的不良反应及病情发作。女性服用柳氮磺吡啶或MTX意外怀孕，应补充大剂量叶酸(5毫克/天)。叶酸的补充，从受孕前3个月，直到妊娠12周，以预防神经管缺陷的发生。
相关研究已经证实暴露于抗肿瘤坏死因子类药物并没有增加胎儿畸形风险。这种药物不经乳汁分泌，因此，母乳喂养被认为是安全的。然而，在妊娠期接受生物制剂治疗的母亲，其婴儿接种卡介苗(BCG)有发生致命性芽孢杆菌播散的报道，所以，应尽量避免给这样的新生儿接种活疫苗。
关于利妥昔单抗孕期暴露，最近的两项包括例病例的回顾性研究得出了不同的结果。在得出更可靠的数据之前，应建议利妥昔单抗暴露后避孕6-12个月，以减少新生儿B细胞耗竭的风险。新生儿在中孕期和晚孕期暴露，应该接受白细胞和感染监测。
华法林等维生素K拮抗剂器官形成期(6?10孕周)有致畸性，在此期间尽量避免。建议一旦确认怀孕，以低分子量肝素(LMWH)替代。
妊娠期轻症发作可以用羟氯喹和/或低剂量口服类固醇(或早孕期、中孕期短时间的NSAIDs)进行治疗。中度或重度发作，使用甲泼尼龙冲击或高剂量口服类固醇，控制后减量，低剂量维持，选择安全的免疫抑制剂联合用药，生物制剂和/或免疫球蛋白可能是必要的。更严重的情况下，需要进行母胎风险效益评估，选择使用有效药物，如MMF，CYC或利妥昔单抗(RTX)。
妊娠管理
孕前咨询，风险评估和分层管理，多学科协作，个体化的产前和产后管理计划，有经验高层次的新生儿科，以及早期识别发作和并发症(无论是内科和/或产科)，这些都是改善母儿结局的基石。
孕前评估应包括孕产史和结缔组织疾病病史，当前疾病活动度，最后发作时间，慢性脏器损害，最近血清学检查结果(抗风湿因子，抗CCP，APL，抗Ro抗体，抗双链DNA抗体，补体)，基础血压，尿液分析，肾功能。同时考虑子痫前期，妊娠糖尿病，静脉血栓栓塞(VTE)的风险，应当评估风险并讨论相应的防治措施。孕前，用安全药物替代有害的或不安全的用药。接受糖皮质激素治疗，属于骨质疏松症或维生素D缺乏症高风险，应预防性给予钙和维生素D。妊娠22-24周，推荐子宫动脉多普勒检查，对子痫前期和/或胎儿生长受限具有较高的阴性预测值。
SLE患者(尤其是狼疮肾炎)、类风湿性关节炎、硬皮病、未分类的CTD(MCTD)和/或aPL抗体阳性者，与普通人群相比，发生子痫前期的风险增高。在妊娠16周之前开始使用小剂量阿司匹林(LDA)(75毫克/天)可以显著降低高危人群的围产期死亡、子痫前期及其并发症的风险，下午或睡前服药可以取得最佳效果。此外，所有aPL阳性者均应使用阿司匹林治疗，以减少流产和晚期产科并发症的风险。高危患者和低钙饮食患者，每日摄入至少1克钙可以显著降子痫前期和早产的风险。
产后
由于疾病发作和血栓形成的高风险，分娩后2-3个月内要严密监护。所有的患者都应该进行静脉血栓栓塞的风险评估，并在产后进行有效预防。指导避孕十分重要，有计划的妊娠，可以减少并发症，增加妊娠成功率。
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