妊娠合并李斯特菌感染陈庭金余新炳作者单位：广州中山大学中山医学院寄生虫学教研室通讯作者：余新炳，Email:yuxb
mail.sysu.edu.cn本文版权所有，欢迎分享；如需转载，请联系后台，谢谢！李斯特菌（Listeriamonocytogenes，LM）是一种革兰阳性、兼性厌氧杆菌，目前国际上公认的LM有7个菌株，其中单核细胞增生性LM是唯一可引起人类李斯特菌病（Listeriosis）的菌珠，该菌是一种重要的食源性人兽共患病原菌，可引起人和动物的局灶性感染、败血症、脑膜炎、流产、死胎，甚至死亡。普通人群的发病率报道不一，在0.1/10万～1.1/10万，而妊娠期为12/10万，明显高于普通人群。LM可侵袭母胎界面导致胎儿严重感染，胎儿死亡率高达30%[1-3]。一、李斯特菌生物学特性及流行病学趋势LM在自然界分布广泛，如土壤、水、腐败蔬菜等，亦可以从正常人粪便中分离培养。生存环境可塑性大，能耐受低温，是一种典型的耐冷致病菌，能在冰箱冷藏室内较长时间生长繁殖，生长温度1.5℃～45.0℃；耐高盐环境，并可在pH为2.5的环境中生存；对热耐力较强，在60℃下需20min或在70℃下需5min才被杀死，可耐受巴氏消毒；对化学杀虫剂及紫外线照射较敏感，75%酒精5min、1‰紫外线照射15min均能将之杀死[4]。年LM被首次报道，由于家兔感染引起败血症，其外周血单核细胞明显升高，故被称为单核细胞增生性李斯特菌[2]。年首次报道人类感染李斯特菌，其易感人群与免疫力降低有关，如妊娠期妇女、新生儿、老年人及处于免疫抑制状态的患者。孕妇带菌率在5%～8%，妊娠期李斯特菌感染率显著升高，可达非妊娠妇女18倍之多，并呈上升趋势[2-3,5-6]。人类李斯特菌感染多为经口传播，北半球以7、8月为高发季节。通过大量暴发和散发的流行病学案例调查证实，由LM引起的食物中毒事件占相当高的比例，而且在最近15年里被认为是有上升趋势的食源性致病菌[7]。李斯特菌病的发病与否与宿主的免疫系统、胃酸浓度及细菌的毒力有关，新生儿发病的轻重与产母孕期感染情况及是否给予相应治疗有关[8]；新生儿发病率接近0.52‰[9]，病死率高达25%～50%[10]。在西方人群中，LM是导致新生儿化脓性脑膜炎的第3位致病菌，仅次于B组链球菌及大肠埃希菌[11]。然而，在发展中国家此病却少有报道，我国新生儿李斯特菌病的报道不多。根据细菌菌体抗原和鞭毛抗原不同，李斯特菌分为16个血清型，引起人类疾病的主要为1/2a、1/2b和4b型，而主要存在于环境中的是1/2c型，对人类致病性较差[12-13]。张惠媛等[14]的研究也指出，98%以上人李斯特菌病的病例是由1/2a、1/2b、1/2c和4b血清型引起，4b型感染者的死亡率明显高于1/2型感染者，多胎妊娠者更易被1/2a血清型感染[15]，其余血清型很少会使人类致病。二、母婴感染途径及临床特点1.母婴感染途径：LM为侵袭性胞内菌，能在巨噬细胞和非巨噬细胞（如上皮细胞）中存活、繁殖，能穿越感染宿主的3道屏障（肠道屏障、血脑屏障、胎盘屏障）。该菌不产生内毒素，可产生溶血性外毒素，致病力强。LM的清除依赖于细胞免疫，其特异性保护能力依赖于巨噬细胞。体液免疫对该菌感染无保护作用，故细胞免疫功能低下和使用免疫抑制剂的患者都较易感。LM通过黏膜（如眼）及破损皮肤进入体内而造成感染，孕妇感染该菌后可通过胎盘和产道感染胎儿和新生儿，栖居于阴道、子宫颈的LM也能引起感染。感染常从子宫蜕膜开始，虽然胎盘屏障可以防止感染发生，但一旦LM侵入，胎盘就像一个自然疫源地，该菌在蜕膜内快速增殖。妊娠期由于高浓度的胎儿蛋白及母体激素，致胎儿母体结合部位（胎盘）细胞介导的免疫功能受到抑制，多胎妊娠时此种免疫抑制作用更加明显，因而感染LM的危险性更大[16]。这可能是妊娠期妇女LM易感性高于非妊娠期妇女的原因之一[17]。尽管已有许多关于LM菌发病机制的研究，但关于妊娠期、围产期LM感染的关键机制还不够清晰[18]。胎儿在宫内受细菌感染的途径有3种：上行性羊水感染、上行性胎盘-胎儿感染和血行性胎盘-胎儿感染[19]，LM造成胎儿感染的主要途径可能是血行性胎盘-胎儿感染[20]。有学者通过免疫组化法研究LM引起母婴感染的途径[21]，发现该菌可通过子宫螺旋动脉进入胎盘绒毛间隔，逐渐侵入合体滋养层进入绒毛干中心，穿过胎儿毛细血管内皮细胞进入胎儿循环。孕晚期胎盘屏障仅有合体滋养细胞与毛细血管内皮及其基膜，厚度仅2μm，通透性很强[19]，这可能是LM感染多发生在妊娠20周后的原因之一。目前关于LM通过胎盘屏障造成胎儿胎盘感染的机制尚不清楚，相关的研究很多，但无一致结论。2.临床表现及分型：妊娠期LM感染可发生于任何时期，更多见于妊娠期后3个月；感染后最初表现为非特异性感冒样症状，发热、寒战、肌肉痛，少数患者伴消化道症状，这些症状一般发生在产前数日或数周[3]；妊娠早、中期感染可导致流产、死胎与早产，妊娠晚期则导致胎儿及新生儿发生感染，可出现胎儿心率减慢、胎动减少[22]、胎粪污染羊水以及新生儿窒息。妊娠期LM感染可导致母婴不良结局，未经治疗的感染，多在临床症状出现后2～14d内分娩。多在孕35周前分娩，30%围产儿预后不良，其中早产儿发病率及严重程度均高于足月儿。国内外报道显示孕周越小、体重越低临床表现越重，预后越差。新生儿感染LM有两种表现形式，根据发病时间分为早发型和晚发型。（1）早发型：早发型常为早产儿，一般在生后1～2d发病，最常见表现为败血症，皮肤常见广泛性脓疱疹，可伴有急性呼吸窘迫综合征和肺炎，极个别严重病例可表现为播散性微脓肿或微肉芽肿。早发型多为垂直传播（宫内感染）所致，分娩时可见羊水污染，羊水多呈铜锈色，出生后很快出现症状，脑脊髓膜炎少见。新生儿出生时或出生后即表现异常：窒息、呼吸困难、发热、循环障碍、弥散性血管内凝血等，也有病例表现得较为温和，取决于被感染时间和治疗的及时与否。（2）晚发型：一般在出生后7d至数周发病，多为足月儿，94%以上的婴儿表现为脑膜炎[23]。LM可直接通过血脑屏障进入脑实质及脑干，从而引起脑膜脑炎及脑干脑炎[24]，30%～50%存活婴儿留有严重神经系统后遗症，包括脑积水、智力障碍、癫痫、皮质盲、耳聋等[23]。可能与分娩时接触母亲生殖道定植的LM有关，对宫颈分泌物培养阳性的患者进行治疗是有意义的。晚发型LM感染是来自母亲还是周围环境有待更多临床研究，关于慢性携带LM与复发性流产之间的关系目前尚无定论。3.围产期高危因素：围产期高危因素有以下几点：（1）母亲孕期有食用生冷食物史。（2）母亲既往有不良孕产史，包括不明原因流产、死胎、早产或有新生儿早期感染者。（3）母亲围产期发热。（4）早产儿。（5）胎膜早破时间＞18h。（6）有围产期窒息史，羊水浑浊、有异味[8]。4.临床重点评估与监测：对于有以上高危因素且有严重感染表现的新生儿均应考虑LM感染可能，应连续3d监测血常规及C反应蛋白或降钙素原，在应用抗生素前进行血培养，并行脑脊液及胸部X线平片检查。LM宫内感染所致肺炎，尤其是早产儿，胸部X线平片表现与新生儿呼吸窘迫综合征不易区分，可表现为“白肺”[8]。早期磁共振成像尤其是弥散加权成像序列检查在诊断中枢神经系统感染方面有着重要意义。这从另一方面也说明了新生儿化脓性脑膜炎的病变部分不仅仅局限于脑膜，主要还包括脑实质，特别是早产儿的脑白质同样与感染及炎症反应密切相关[25]。因此，新生儿化脓性脑膜炎的诊断不应单纯依靠脑脊液的生化改变，还应结合影像学检查来共同诊断及评估。三、诊断及治疗1.诊断：围产期发生LM感染，如诊断和治疗不及时可导致产妇死亡[16]，新生儿感染LM，病情凶险，病死率高，因此早期诊断是治疗的关键和前提。最常用的诊断方法是血培养或胎盘细菌培养[26]。确诊须获得阳性的细菌培养结果，由于该菌可在阴道长期存在而不产生症状，阴道取标本培养无诊断价值。LM感染胎盘常表现为非特异性炎性改变，Parkash等[27]曾报道，胎盘特殊的免疫组化染色可以找到细胞内外的李斯特菌抗原，有助于明确诊断。因此，对高度怀疑有宫内感染的产妇，应取胎盘组织进行病理检查。对孕中、晚期及产时有发热及流感样症状、同时伴有消化道症状和羊水有臭味的孕妇要引起重视，对怀疑有感染的孕妇应采集子宫、阴道、组织碎块以及胎盘子面、母面等进行细菌培养[3]。分娩时积极做好宫腔分泌物培养，胎盘胎膜送病理检查。同时对其新生儿做血液、脑脊液、胃液及咽拭子等细菌培养，严密监测新生儿C反应蛋白及白细胞的变化，密切观察临床表现，必要时给予抗生素抗感染治疗，减少围产期感染引起的新生儿死亡。LM可定植于阴道而不引发症状，属条件致病菌，宫颈分泌物培养为LM，其最终发展为LM败血症的几率以及最终对妊娠结局有多大影响，尚无定论。目前认为保守的方法就是发现培养阳性后根据药敏试验结果治疗，直至细菌培养复查转为阴性[20]。2.药敏试验：李斯特菌营养要求高，生长缓慢，药敏试验不宜采用常规的纸片扩散法，美国临床和实验室标准协会推荐方法为微量肉汤稀释法。由于LM细胞膜上存在至少5种青霉素结合蛋白，可与阿莫西林结合而不能与头孢类抗生素结合，因此对头孢类抗生素天然耐药[23]。中国疾病预防控制中心对我国食源性LM对氨苄西林、青霉素、庆大霉素、四环素、强力霉素、亚胺培南、红霉素、环丙沙星、左旋氧氟沙星、头孢噻吩、利福平、万古霉素、氯霉素、氨苄西林-舒巴坦酸和复方新诺明共15种抗生素的药敏试验结果显示，株LM耐药率为6.92%，主要耐受四环素、强力霉素、红霉素、氯霉素和环丙沙星，并出现了多重耐药株[28]。还有研究发现李斯特菌对苯唑西林有较高的耐药率，个别菌株对红霉素和四环素耐药，与国内外相关报道相似[29]。故应重视并加强对李斯特菌耐药性的监测，规范抗菌药物的使用，减缓细菌耐药性的产生。目前在治疗LM感染的抗菌药物选择上，氨苄西林或氨苄青霉素是最佳首选药物，对于青霉素过敏的患者首选复方新诺明[30]。氨苄西林或氨苄青霉素联合氨基糖苷类抗生素有协同作用。治疗失败见于给药太晚和严重新生儿败血症性肉芽肿或脑炎患者，存活率取决于感染程度及早期诊断、及时治疗。本病虽少见，但应高度警惕，及时进行细菌培养可提高确诊率。3.治疗：如果孕妇发生李斯特菌感染，进行积极有效的治疗可以避免不良妊娠结局。目前的经验治疗是对有羊膜炎的孕妇静脉用药，选用氨苄青霉素4～6g/d，每天分4次静脉点滴。无羊膜炎或恢复期患者可口服阿莫西林2～3g/d，疗程均需多于2周[20]，并根据具体情况及早结束妊娠。对于有上述高危因素且有严重感染表现的新生儿，在密切监测的同时，应给予及时、正确的抗感染治疗。由于李斯特菌对头孢类抗生素天然耐药，可选择青霉素、阿莫西林等，如对青霉素过敏者可选用氨基糖苷类、红霉素、万古霉素等[23]。国外报道对李斯特菌感染引起的早发败血症应足量使用氨苄青霉素及庆大霉素治疗14d，脑膜炎治疗21d[31]。四、预防LM是一种重要的食源性人兽共患病原菌，中国自年起开展食品LM监测，中国食品中LM污染率较高的食品主要为生肉及肉制品，污染率可达30%，其中生鸡肉、生猪肉分列前两位[32]。因此，在妊娠期应采取积极措施预防围产期LM感染。问卷调查显示，绝大多数妊娠妇女并不清楚LM感染的危害及感染征兆[8]。降低妊娠期李斯特菌病应采取以下措施：（1）应积极宣传LM感染的相关知识，使妊娠妇女有意识避免食用生冷食物，特别是冰箱贮藏过久的食物。（2）妊娠期李斯特菌病常被忽略，产科医生的继续教育课程中应包括该项内容，使产科医生了解LM感染特点。当发现感染征兆特别是妊娠期发热、腹泻时应检测感染原，并给予早期、积极、合理、足量的药物治疗。（3）重视新生儿感染监测，一旦临床情况提示感染存在时如窒息、羊水胎粪污染、呼吸窘迫等，获得血培养标本后立即给予积极抗感染治疗；疾病进程及治疗效果取决于治疗及时与否以及胎龄大小[33]。在新生儿室发现该病时，应进行隔离，防止传播。发现新生儿感染LM时，应当母婴同治。李斯特菌病的早期监测及有效的针对性救治可在很大程度上改善预后，提高患儿的存活率。综上所述，早期诊断和早期积极有效的治疗可以改善李斯特菌感染的母婴预后。随着中国人饮食结构的变化，应加强食品安全的教育，提高孕产妇饮食安全的意识；产科和儿科医师也应加强对李斯特菌感染的认识，避免延误诊断与治疗，提高围产儿的存活率。参考文献略赞赏
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